Subtipos moleculares del Cáncer de Mama
El cáncer de mama es una enfermedad tristemente común en nuestra sociedad. Nuestro frenético y, en ocasiones, poco saludable estilo de vida occidental se suma a una posible predisposición genética dando como resultado la realidad que vivimos: 1 de cada 8 mujeres desarrollarán un cáncer de mama a lo largo de su vida . Otras culturas, como la japonesa, se enorgullecen de unas incidencias de cáncer de mama 6 veces inferiores a la nuestras .
El gran número de mujeres, diagnosticadas cada año en España, que acude a su médico para abordar su futuro, oye terminología que puede resultar desconcertante: tipaje molecular, subtipos luminales o triples negativos. Con este artículo trataremos de aclarar el presente y el futuro de la clasificación molecular del cáncer de mama, y su importante implicación en el pronóstico y el tratamiento. Clásicamente, la clasificación del cáncer de mama se basaba en función de los hallazgos histológicos encontrados al microsocopio óptico. Estos se dividían principalmente en carcinomas ductales, si se desarrollaba en los conductos galactóforos, y carcinomas lobulillares, si aparecían en los lobulillos de la glándula mamaria. Con la entrada del siglo XXI se comenzaron a realizar en los laboratorios de Anatomía Patológica análisis inmunohistoquímicos y genéticos de las biopsias tumorales recibidas, “definiéndose una nueva clasificación de los carcinomas de tejido mamario según sus características genéticas” . Esto permitió su clasificación en cuatro categorías, atendiendo a si muestran receptores celulares a estrógeno, a progesterona, presentan aumentada la proteína de membrana HER-2, o una tasa de Ki-67 alta.
Principales marcadores y receptores moleculares. El tejido mamario está constante e intensamente influenciado por hormonas, especialmente estrógenos y progesterona, que, entre otras cosas, son las encargadas de regular el ciclo menstrual. Un tumor que presente receptores para las mismas será un tumor respondedor a la hormonoterapia, y, por lo tanto, su tratamiento y su pronóstico serán mejores. Un tumor que no presente estos receptores no se verá influenciado por estas dos hormonas, lo que significa que será más indiferenciado, y, por lo tanto, de peor pronóstico, habiendo perdido una línea de tratamiento. Cuando hablamos de tumor diferenciado entendemos aquel en el cual sus células, aunque malignas, se parecen a las del tejido normal del que se originaron, suelen ser más favorables y de mejor pronóstico. Sin embargo, un tumor indiferenciado quiere decir que sus células son tan aberrantes que no se puede dictaminar con seguridad su estirpe, son más resistentes a los tratamientos y, en general, de peor pronóstico. El gen HER-2 se encuentra de forma fisiológica en el tejido mamario sano, traduce la proteína HER-2, también llamada ERBB2 . Esta proteína regula el estado de las células, así como su división y su regeneración tras el daño . Mediante estudios inmunohistoquímicos de la biopsia tumoral obtenemos un resultado de la amplificación de HER-2: 0 y 1+, que se considerarían negativos (HER-2 -), 2+ que se considera un resultado dudoso al que tendría que seguirle una prueba FISH para poder discriminar, y 3+, que sería un resultado positivo (HER-2 +) . Los tumores que presenten una amplificación en HER-2 tienen fármacos directamente dirigidos contra la proteína, lo que nos permitirá un mejor abordaje terapéutico del tumor. Por el contrario, un tumor que no presente una amplificación de esta proteína tendrá una diana farmacológica menos, lo que reduce nuestras posibilidades terapéuticas. Por último, queda el criterio de clasificación Ki-67, cuyo resultado se presenta en forma de porcentaje. Ki-67 es una proteína localizada en el núcleo celular relacionada directamente con la replicación de la célula , y su método de detección es mediante la inmunohistoquímica de material de biopsia.
Subtipos moleculares del Cáncer de Mama. Teniendo claros estos conceptos, podemos avanzar hacia los subtipos moleculares en los que dividimos las neoplasias mamarias. Son 4: • Luminal A: Aquel tumor que presente receptores para estrógenos y progesterona, sea HER-2 -y tenga un Ki-67<15%. Corresponde con ±40% de todos los cánceres de mama. Tienen un muy buen pronóstico generalmente: son susceptibles de ser tratados con hormonoterapia por sus receptores hormonales (bien sea con Tamoxifeno o con Inhibidores de la Aromatasa) añadida al tratamiento quirúrgico o radio/quimioterápico que pueda requerir. Su baja expresión de HER-2 y Ki-67 hace que sea un subtipo de crecimiento lento. • Luminal B: Corresponde al 30% de todos los tumores de mama. Siempre presenta receptores para estrógenos y progesterona, pero puede diferenciarse en dos subclases: 1. Luminal B con elevación de Ki-67 (>15%), independientemente de su expresión de HER-2. Será tratado con hormonoterapia junto con el tratamiento quirúrgico y quimio/radioterápico si precisa. 2. Luminal B con sobreexpresión de HER-2, independientemente del Ki-67. Será tratado con hormonoterapia y fármacos específicos contra HER-2, además de cirugía y tratamiento quimio/radioterápico si precisa. La elevación de HER-2 o Ki-67 hace de ellos tumores de crecimiento más rápido que los Luminales A. • HER-2: Este subtipo no presenta receptores para estrógenos y progesterona. Se define por un HER-2 sobreexpresado y es independiente de Ki-67, que tenderá a estar elevado. Representa el 15% de los tumores de mama. Es un subtipo más agresivo, al no presentar receptores hormonales no es susceptible de tratamiento hormonal y su alto HER-2 hace de él un tumor de crecimiento rápido. Podrá ser tratado con agentes específicos anti-Her-2 (Pertuzumab, Trastuzumab). • Triple Negativo: Este subtipo, que se corresponde con un 15% de los tumores de mama, se caracteriza por no presentar receptores de estrógenos ni progesterona y no sobreexpresar HER-2. Es independiente del Ki-67, aunque suele estar elevado. Es el subtipo más agresivo y suele aparecer en gente joven y estar relacionado con mutaciones en el gen BRCA. No es susceptible de hormonoterapia ni terapias dirigidas contra HER-2.
Esta clasificación, tan importante en la práctica clínica actual, permite un abordaje muy completo de la enfermedad, evitando tratamientos innecesarios y distinguiendo entre tumores más leves y agresivos. Su puesta en práctica es obligada para cada paciente y es una herramienta muy útil que todo médico que se aproxime a una paciente debe conocer.